Lösningen vid
behandling av
osteoporos

Buffring

Hur fungerar buffringen med Binosto?

Binosto höjer pH 

Binosto buffrad brustablett har en hög syraneutraliserande förmåga. Den upplösta tabletten har ett pH mellan 4,8-5,41 . Några minuter efter intag har pH i magsäcken stigit till pH>3 som är en gräns för när alendronat kan ge skador på slemhinnan i mage och matstrupe2. Diagrammet nedan visar pH i magsäcken hos en person som sväljer en tablett Fosamax (alendronat) och samma person som sväljer Binosto oral lösning.

n=12, fastande, friska kvinnor svalde Binosto brustablett 70 mg och Fosamax 70 mg med minst 7 dagars mellanrum2.

Tack vare buffringen med Binosto ses en potential till förbättrad gastrisk tolerabilitet jämfört med vanliga tabletter alendronat1.

Binosto är en buffrad brustablett innehållande alendronat

Binosto 70 mg är utvecklad för att fullständigt lösa upp alendronat till en drickbar lösning med högt pH (mellan 4,8-5,4) med syraneutraliserande förmåga1.

  • Minimerar kontakten mellan alendronatpartiklar och slemhinnan 1 
  • förhindrar förekomst av stark magsyra i magsäcken 1 
  • Minskar skadepotentialen vid esofageal reflux 1 

Gastrointestinala (g/i) biverkningar är vanliga

Lokal irritation i slemhinnan i övre delen av magtarm-kanalen förorsakad av peroral behandling med bisfosfonater är vanlig3. Förekomsten av g/i-biverkningar skiljer sig väsentligt mellan studier i den kliniska vardagen (26,6%)4 jämfört med kliniska studier under kontrollerade förhållanden (4-7%)5.

Varför uppstår G/I-biverkningar?Binostos lösning
Bisfonater är syror
– Alendronsyra, risendronsyra o.s.v.		HögerpilBuffrad lösning med pH 4,8 – 5,4
Tabletter kan fastna i matstrupen6
– Hela tabletten eller delar av den
– Generiska tabletter kan sönderfalla snabbare än original7		HögerpilFlytande lösning
– Fastnar inte i matstrupen
Omvandling till fria syror
– Vid pH < 3 omvandlas 70% av alendronat till fri syra3 (mer irriterande och skadligare vid reflux)		HögerpilHåller pH > 3
Diagram

Basbehandling

Varför är bisfonater basbehandling vid osteoporos?

Bisfosfonater är förstahandsval vid behandling av benskörhet

Bisfosfonater har visat en minskning av såväl kotfrakturer, höftfrakturer som perifera frakturer3. Alendronat som är den mest använda bisfosfonaten i Sverige8 har i kliniska studier visats kunna minska risken för höftfrakturer med 47% och kotfrakturer med 52%9.

Binosto buffrade brustabletter har en likvärdig biotillgänglighet som med alendronat tabletter och därmed kan samma goda frakturförebyggande effekt förväntas med Binosto1. 

Fler står kvar på behandling jämför med alendronat-tabletter 

Tack vare buffringen med Binosto som medför höjt pH i magen, ökar möjligheterna till förbättrad gastrointestinal tolerabilitet, jämfört med vanliga alendronat tabletter1,2. G/I-biverkningar är en vanlig orsak till behandlingsavbrott4.

I två studier har behandling med Binosto visat bättre persistens jämfört med alendronat tabletter. I den ena studien följdes patienter i ett år10 och i den andra studien följdes patienterna i minst ett halvår11. I ettårsstudien var patienterna behandlade vid en specialistklinik för osteoporos. Efter både 6 månader respektive 12 månader var andelen patienter som stod kvar på behandling med Binosto signifikant större jämfört med en historisk kohort av patienter som fått tabletter alendronat vid samma klinik. Det var dessutom signifikant färre patienter som avbröt behandling med Binosto på grund av g/i-biverkningar jämfört med tablettbehandlade.

Persistens hos patienter* behandlade med Binosto och vanliga tabletter alendronat 10

Patienter som avbröt behandling på grund av gastrointestinala biverkningar 10

* I studien10 ingick 360 postmenopausala kvinnor med T-score < -2,5 eller mellan -2 och -2,5 med > 1 kotfraktur. n=144 behandlades med Binosto och n=216 patienter behandlade med alendronat tabletter valdes slumpmässigt ut från en åldersmatchad historisk patientkohort. 

G/I-biverkningar

Vanliga och leder till avbruten behandling

Problemet med magbiverkningar och bisfofonater

Gastrointestinala biverkningar är vanliga med orala bisfofonater3,4. En orsak till det är att bisfosfonater är syror; alendronsyra, risedronsyra och etidronsyra. När alendronat utsätts för pH <3 i magsäcken omvandlas ca 2/3 av alendronat till fri syra som är ännu mer irriterande för magslemhinnan2,6. Med Binosto buffrad brustablett höjs i stället pH i magsäcken och risken för g/i-biverkningar reduceras1.

Övre g/i-biverkningar med Binosto och alendronat-tabletter – Post Marketing-erfarenhet

I syfte att jämföra förekomst av g/i-biverkningar med Binosto och alendronat tabletter i klinisk vardag, gjordes en genomgång av rapportering av biverkningar till den europeiska databasen för farmakovigilans. Antalet rapporter med Binosto baserat på över 123.000 patientårs exponering jämfördes med biverkningsrapporter i kliniska studier med alendronat tabletter12. Talen justerades så att antalet rapporter med Binosto uppjusterades med tanke på trolig underrapportering och talen för alendronat tabletter nedjusterades så att den lägsta incidensen användes (t ex 1% användes vid incidens 1-10%). För att möjliggöra jämförelse användes förväntat verkligt antal biverkningar med Binosto med förväntat antal biverkningar med alendronat tabletter, justerat för samma antal patientår.

Trots uppjusteringen för Binosto och nedjusteringen för alendronat blev det stora skillnader i utfall vilket framgår av tabellen ovan. Analysen upprepades 2019 med över 350.000 patientår och skillnaderna kvarstod13.

Avbruten behandling

Vad blir konsekvenserna av avbruten behandling?

Många avbryter sin frakturförebyggande behandling

Flertalet av patienter som behandlas med läkemedel för osteoporos behandlas med tabletter alendronat8. En förutsättning för att någon som behandlas med alendronat ska uppnå den frakturreduktion som visats i kliniska studier är förstås att tabletterna tas som ordinerat. Det finns dock studier som har visat att så många som 50% av patienter som förskrivs orala bisfosfonater avbryter behandlingen under det första året 3,14. En vanlig orsak till behandlingen med orala bisfosfonater är gastrointestinala biverkningar 4,15,16 . I en amerikansk observationsstudie visades att kvinnor som upplevde g/i-biverkningar med orala bisfosfonater hade en 36%-ig större sannolikhet att avbryta behandlingen, jämfört med kvinnor som inte hade g/i-biverkningar16.

Vad blir konsekvenserna av behandlingsavbrott i förtid?

Behandling med bisfosfonater för osteoporos ska pågå i 3-5 år3. Det är dock långt ifrån alla patienter som fullföljer sin benstärkande behandling.

Men vad blir konsekvenserna av förtida behandlingsavbrott? En klinisk konsekvens är förstås att förväntade behandlingsresultat (minskad risk för frakturer) inte uppnås. En studie visade att personer som behandlats med bisfosfonater i 6 månader inte hade någon riskreduktion alls, jämfört med personer med samma risk som inte fått behandling18.

Det är inte heller någon bra idé att ta sin tablett bisfosfonat lite ”då och då”. En metaanalys från 2009 visade att patienter behandlade i upp till 2,5 år och som inte följt ordination* med bisfosfonat hade en 46%-ig ökad risk för frakturer jämfört följsamma patienter19.

(*I gruppen som inte följt ordination var spannet 54,6%-81,3% och medelvärdet 66,9%)

Binosto®

buffrade brustablett alendronat med syraneutraliserande förmåga

  • Minskar risken för kot- och höftfrakturer1
  • Minimerar möjligheten att matstrupen (vid reflux) och magsäcken exponeras för surgjort alendronat1,2
  • Lägre förekomst av rapporterade övre gastrointestinala biverkningar jämfört med konventionella tabletter alendronat10,11
  • Bättre persistens jämfört med konventionella tabletter alendronat4,5

Kontakt

Ta kontakt med oss för att få veta mer om Binosto

    Referenser: 1) Produktresumé juli 2019 2) Hodges et al. Modulation of gastric pH by a buffered soluble effervescent formulation: A possible means of improving gastric tolerability of alendronate. Int J Pharm 2012 Aug 1;432(1-2):57-62. 3) Läkemedelsverket: Läkemedel vid osteoporos för att förhindra benskörhetsfrakturer – Behandlingsrekommendation, april 2020 www.lakemedelsverket.se 4) Modi A et al. Association between gastrointestinal events and persistence with osteoporosis therapy: analysis of administrative claims of a U.S managed care population. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21:499-506. 5) Produktresume’ Fosamax. 6) Peter C P et al. Esophageal irritation due to alendronate sodium tablets: possible mechanisms. Dig Dis Sci 1998;43(9):1998-2002 7) Kanis J A et al. A reappraisal of generic bisphosphonates in osteoporosis. Osteoporos Int (2012) 23:213–221 8) Socialstyrelsen, statistikdatabas Läkemedel. www.socialstyrelsen.se. 9) Black DM, et al. Fracture Risk Reduction with Alendronate in Women with Osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118–4124. 10) Giusti A et al. A novel effervescent formulation of oral weekly alendronate (70 mg) improves persistence compared to alendronate tablets in post-menopausal women with osteoporosis. Aging Clin Exp Res 2021. https://doi.org/10.1007/s40520-020-01777-9. 11) Gonnelli S et al: Retrospective evaluation of persistence in osteoporosis therapy with oral bisphosphonates in Italy: the TOBI study. Aging Clinical and Experimental Research. Published online April 27 2019. https://doi.org/10.1007/s40520-019–01205-7 12) Hruska et al. Upper Gastrointestinal Safety with the buffered solution of alendronate 70 mg Binosto): Post marketing experience. J Bone Miner Res 2017; 32 (Suppl 1). 13) Fardellone et al Upper Gastrointestinal Safety with the buffered solution of alendronate: Six years of post-marketing experience. Poster 579, IOF Paris April 2019. 14) Landfeldt E, Ström O, Robbins S, et al. Adherence to treatment of primary osteoporosis and its association to fractures – the Swedish Adherence Register Analysis (SARA). Osteoporos Int. 2012;23:433-43. 15) Rossini M et al. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporosis Int 2006;17(6):914-921. 16) Ettinger B, Alendronate Use Among 812 Women: Prevalence of Gastrointestinal Complaints, Noncompliance with Patient Instructions, and Discontinuation. J Manag Care Spec Pharm, 1998 Sep;4(5):488-492. 17) Penning-van Beest FJ et al. Determinants of persistence with bisphosphonates: a study in women with postmenopausal osteoporosis. Clin Ther 2006;28(2):236-242. 18) Gallagher A M et al. Fracture outcomes related to persistence and compliance with oral bisphosphonates. J Bone Miner Res; 2008;23;1569-75; doi:10.1359/JBMR.080510 19) Imaz I et al. Poor bisphosphonate adherence for treatment of osteoporosis increases fracture risk: systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2010;21(11):1943-1951.

    Binosto (Binosto (buffrad brustablett alendronat) 70 mg (vit till gulaktig, rund) Rx, Förmån: Ej förmånsberättigad (utreds av TLV) ATC-kod: M05BA04, medel för behandling av skelettsjukdomar (bisfosfonat). Indikation: Vuxna med postmenopausal osteoporos, minskar risken för kot- och höftfrakturer. Dosering: Rekommenderad dos är en 70 mg brustablett en gång i veckan. Administreringssätt: Binosto 70 mg skall tas minst 30 minuter före dagens första måltid, dryck eller andra läkemedel och endast tillsammans med vanligt vatten. Andra drycker (inklusive mineralvatten), mat och vissa läkemedel reducerar troligen absorptionen av alendronat. För att underlätta transport till magsäcken och därmed reducera risken för irritation/biverkningar lokalt och i esofagus: Binosto 70 mg ska endast tas efter att man stigit upp på morgonen, upplöst i ett halvt glas vanligt vatten (minst 120 ml). Upplösning av tabletten i vatten ger en buffrad lösning med pH 4,8–5,4. Den buffrade lösningen ska drickas så snart brusandet upphört och brustabletten är fullständig upplöst och givit en klar till lätt grumlig buffrad lösning. Därefter dricks minst 30 ml (ett sjättedels glas) vanligt vatten. Ytterligare vanligt vatten kan gärna drickas. Patienten ska inte svälja brustabletten, inte tugga eller låta brustabletten smälta i munhålan på grund av risken för orofaryngeal irritation. Om tabletten inte löses upp fullständigt, kan den buffrade lösningen röras om. Patienten ska inte ligga ner inom 30 minuter efter att ha druckit den orala lösningen och fram till efter dagens första mål. Binosto 70 mg ska inte tas vid sänggåendet eller på morgonen före uppstigandet. Binosto 70 mg kan ges till patienter som inte kan eller vill svälja tabletter. Kontraindikationer: Överkänslighet mot alendronat. Esofagusförändringar och andra faktorer som fördröjer esofagustömning, såsom striktur eller akalasi. Oförmåga att stå eller sitta upprätt i minst 30 minuter. Hypokalcemi. Varningar och försiktighet: Biverkningar i den övre gastrointestinala (g/i) kanalen. Alendronat kan orsaka lokal irritation i slemhinnan i övre g/i-kanalen. Eftersom det finns risk för försämring av den underliggande sjukdomen, ska försiktighet iakttas hos patienter med aktiva problem i övre g/i-kanalen, såsom dysfagi, esofagussjukdom, gastrit, duodenit, sår eller allvarlig g/i-sjukdom (under senaste året) såsom magsår eller aktiv g/i-blödning eller kirurgiska ingrepp i övre g/i-kanalen andra än pyloroplastik. Vid förskrivning till patienter med känd Barretts esofagus bör förskrivare väga risk/nytta-balansen för varje enskild patient. Esofagusbiverkningar såsom esofagit, esofaguserosion och esofagussår, i sällsynta fall följt av esofagusstriktur har rapporterats med alendronat. Läkare bör därför vara uppmärksamma på tecken eller symtom på eventuell esofagusreaktion. Patienterna bör instrueras att avsluta behandlingen och uppsöka läkare om de utvecklar symtom på esofagusirritation såsom dysfagi, sväljningssmärta, retrosternal smärta samt nytillkommen eller förvärrad halsbränna. Risken för svåra esofagusbiverkningar tycks vara större hos patienter som inte tar alendronat på rätt sätt och/eller fortsätter att ta alendronat efter att de fått symtom som tyder på esofagusirritation. Det är mycket viktigt att fullständiga doseringsinstruktioner förstås av patienten som bör informeras om att risken för esofagusproblem kan öka om instruktionerna inte följs. Osteonekros i käken (ONJ) vanligtvis i samband med tandutdragning och/ eller lokal infektion (inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som får behandling med bisfosfonater, ffa intravenöst. Flera av dessa behandlades även med cytostatika och kortikosteroider. ONJ har också rapporterats hos patienter med osteoporos som behandlats med bisfosfonater oralt. Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla ONJ: • potensen av bisfosfonaten (högst för zoledronsyra), administreringsväg och kumulativ dos, • cancer, cytostatika, strålbehandling, steroider, angiogeneshämmare, rökning, • tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp och dåligt anpassad tandprotes. En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan bisfosfonater sätts in vid dålig tandstatus. Under behandlingen bör patienterna undvika invasiv tandvård. För patienter som behöver tandingrepp, finns inga tillgängliga data som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för ONJ. Risk/nyttabedömning görs för varje enskild patient. Vid bisfosfonatbehandling bör alla patienter uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller och rapportera eventuella orala symtom som dental rörlighet, smärta eller svullnad. Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken bör övervägas hos patienter som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner. Muskuloskeletal smärta. Ben-, led- och muskelsmärtor har rapporterats hos patienter som tar bisfosfonater. Enligt erfarenheter efter marknadsföring har symtomen sällan varit allvarliga och/eller hämmat det dagliga livet. Tiden fram till symtomen uppstod varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. Efter avbruten behandling lindrades symtomen hos de flesta patienterna. Atypiska femurfrakturer. Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst under långvarig behandling mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och vissa patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenad med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på individuell nytta/risk-bedömning. Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur. Nedsatt njurfunktion. Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där kreatininclearance är lägre än 35 ml/min. Metabolism av ben och mineral. Andra orsaker till osteoporos än östrogenbrist och åldrande eller behandling med glukokortikoider bör beaktas. Hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med alendronat inleds. Andra störningar i mineralmetabolismen (ex D-vitaminbrist och hypoparatyreoidism) bör också behandlas effektivt innan behandling påbörjas. Hos patienter med dessa tillstånd bör S-kalcium och symtom på hypokalcemi kontrolleras under behandling med Binosto. På grund av den positiva effekten av alendronat på ökningen av benmineraliseringen, kan minskningar av S-kalcium och S-fosfat uppträda, särskilt hos patienter som använder kortikosteroider och hos vilka kalciumabsorptionen kan vara nedsatt. Dessa är vanligtvis små och asymtomatiska. Dock har det i sällsynta fall rapporterats om symtomatisk hypokalcemi, som tillfälligtvis har varit allvarlig och ofta uppträtt hos patienter med predisponerade tillstånd (ex hypoparatyreoidism, vitamin D-brist och vid kalciummalabsorption). Det är därför extra viktigt att se till att patienter som använder kortikosteroider har ett tillräckligt intag av kalcium och D-vitamin. Hjälpämnen. Denna produkt innehåller 510 mg natrium per dos, vilket motsvarar 26% av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget av natrium. Detta bör tas i beaktande hos patienter som står på saltfattig kost. Klinisk effekt av Binosto 70 mg brustablett som oral lösning: En klinisk studie med Binosto 12 friska kvinnor utvärderade gastrisk tömning och gastrisk pH efter administrering av en konventionell tablett alendronat och Binosto 70 mg brustablett med hög buffrande kapacitet. Buffertlösningen har potential att förbättra gastrisk tolerans. Båda de studerade formuleringarna passerade snabbt esofagus och det var inga statistiskt signifikanta eller fysiologiskt relevanta skillnader i gastrisk tömningstid. Mukosal exponering för alendronat vid ett pH under 3 har irriterande verkan på gastroesofageal vävnad. Intag av en konventionell tablett resulterade i att alendronat var närvarande i magsäcken vid ett pH under 3 inom några minuter. Efter dosering med Binosto ökade gastrisk pH i allmänhet till ca 5 och förblev vid denna nivå i 30 minuter, varefter pH gradvis minskade. Den tid det tog för gastriskt pH att nå under 3 efter intag av läkemedlen var signifikant längre med brustabletterna jämfört med den konventionella tabletten. Således minimerar Binosto möjligheten att esofagus (vid reflux) och magsäcken exponeras för surgörande alendronat.

    Innehavare av godkännande för försäljning: Pharmaprim AB. Förpackningar och pris: Förpackningar om 4 st tabletter 70 mg i strips av sammansatt folie, 2 st per strip. 238,33 SEK AUP. Förmån: Ej förmånsberättigad Senaste översyn av produktresumé: Juli 2019. För ytterligare information se www.fass.se